Gastrinoma. Sindrome de Zollinger– Ellison. Caso Clinico

Autor: Guillermo Canavosio
Los Gastrinomas son tumores de escasa incidencia, conocidos como Síndrome de Zollinger Ellison. En general son pequeños, aunque su tamaño puede llegar a los 20cm. Juntamente con los insulinomas son los tumores más frecuentes de las células de los islotes pancreáticos. Más de un 50% son múltiples y cuando están en el páncreas se localizan en la cabeza. La otra ubicación es la pared duodenal, sobre todo en la submucosa. Las dos terceras partes son malignos, ocasionan metástasis sobre todo en los ganglios linfáticos regionales, hígado pero también pueden dar metástasis en el bazo, huesos, mediastino y el peritoneo. A pesar de su malignidad, muchos de estos tumores son de crecimiento lento.
Introducción
Los Gastrinomas son tumores de escasa incidencia, conocidos como Síndrome de Zollinger Ellison. En general son pequeños, aunque su tamaño puede llegar a los 20cm. Juntamente con los insulinomas son los tumores más frecuentes de las células de los islotes pancreáticos. Más de un 50% son múltiples y cuando están en el páncreas se localizan en la cabeza. La otra ubicación es la pared duodenal, sobre todo en la submucosa. Las dos terceras partes son malignos, ocasionan metástasis sobre todo en los ganglios linfáticos regionales, hígado pero también pueden dar metástasis en el bazo, huesos, mediastino y el peritoneo. A pesar de su malignidad, muchos de estos tumores son de crecimiento lento. La tríada de tumor de células no beta de los islotes pancreáticos, hipergastrinemia y úlcera péptica severa gastroyeyunales, se conoce como síndrome de Zollinger-Ellison.
Los gastrinomas pueden ser esporádicos o estar asociados a una predisposición genética. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes tienen una neoplasia endocrina múltiple de tipo I (NEM-1) en la que están complicadas las glándulas paratiroides, islotes pancreáticos e hipófisis. Se consideran tumores de los islotes pancreáticos, aunque de carácter ectópico. Inicialmente se propuso que las células que derivan los gastrinomas provenían del ectodermo, pero nuevas evidencias parecen indicar que su origen es endodérmico. La mayoría (90%) se encuentran localizados en el triángulo formado por la unión del cístico, colédoco, la segunda - tercera porción del duodeno y el cuello del páncreas.
Presentación del Caso Clínico
Paciente de sexo masculino H.R. de 58 años de edad, antecedente de 2 episodios de hemorragia digestiva alta, el primero en abril del 2005, con diagnóstico de Úlcera duodenal activa, con sangrado intenso con repercusión hemodinámica, cedió a las 48 Hs. con tratamiento médico intensivo (3 Transfuciones de sangre e inhibidotes de la bomba de protones), lavados gástricos. Repitió el episodio hemorrágico en noviembre del 2005 a pesar de estar en tratamiento médico específico y permanente de Úlcera Duodenal y Gastritis Erosiva severa (lanzoprazol, magaldrato y dieta). En esta oportunidad la endoscopía informó esófago normal, cardias a los 39 cm. de A.D.S. esófago normal, sin RGE, estómago con abundante sangre fresca, que dificulta el examen, Gastritis Erosiva intensa que toma fundus, cuerpo, antro, Úlcera duodenal (cara posterior) con coágulo de sangre fresca en “nicho ulceroso”. El paciente presentó hematemesis y melena. Se trató en unidad de cuidados intensivos, la hemorragia digestiva alta, cedió al 4 día del tratamiento médico; presentó alteraciones hemodinámicas (a pesar de ser hipertenso) y hematocrito de 20 %. Mejoró su volemia con 3 transfusiones de sangre recuperándose, alta al 7 día, con tratamiento médico.
En la Ecografía Hepatobiliopancreática se observa un hígado esteatosico, vesícula y vías biliares normales, en páncreas se observa una tumoración de más de 7 x 6cm. en proximidades de la cabeza o cuello del páncreas de aspecto sólido, Tumor de cabeza de Páncreas. Se profundiza el estudio con TAC con contraste oral y ev. Define muy bien a la tumoración en situación cabeza de páncreas próximo al cuello de aspecto sólido y de 7 x 6 x 6cm., desplazando el estómago hacia arriba y no produciendo compresión del conducto de Wirsung ni del  colédoco.

La Resonancia Magnética no aportó mayor información que la TAC, pero sí mejores imágenes. Es de destacar que el paciente recibía tratamiento para ulceroso desde hace más de 4 años, con frecuentes recaídas, muy sintomático por lo que consultó a varios facultativos realizando medicación específica a su patología.
Los dosajes de CEA, y Ca 19-9 fueron negativos. Con el diagnóstico de Tumor de Páncreas se decide tratamiento quirúrgico el 01/12/2005.
No se efectuó Punción Biopsia Percutánea de Páncreas, por estar convencidos de que tenía indicación de exploración quirúrgica, y que el resultado no modificaría nuestra conducta.
Laparotomía amplia supraumbilical extendida 5cm. por debajo del ombligo (paciente obeso), abierta cavidad prolija exploración del abdomen: se confirma Tumor de Cabeza de Páncreas (próximo al cuello), no adherido a órganos vecinos que emerge hacia el epiplón menor, no se observan metástasis, infiltración neoplásica ni adenopatías de importancia.

Amplia maniobra de Kocher que permite la exploración de la cara posterior de la porción cefálica y colédoco sin comprobar compromiso de otros órganos ni vasos. Se abre otra vía de exploración intercoloepiploica, observando que la tumoración es de aspecto sólida, encapsulada y se origina en el borde superior de la cabeza del páncreas vertiente posterior próximo al cuello del órgano mencionado. Extirpación de pequeña lesión hepática periférica en segmento III, para estudio Anátomo – Patológico.
No impresiona como tumor maligno de Páncreas, por lo que se comienza con una cuidadosa disección peri tumoral, algo dificultosa por tener abundante irrigación, labrando un acceso a través de la pars flácida del epiplón menor. El tumor es sólido y mide aproximadamente 9 a 10cm, se completa la enucleación y disección llegando al borde superior de la cabeza del páncreas, extirpación completa realizando hemostasia con puntos (directos) en el lecho pancreático. Lavado, control de hemostasia. Drenaje de la cavidad abdominal ofrecido al páncreas. Cierre de Laparotomía.
Postoperatorio normal con alta al 6 día, sin complicaciones.
Anatomía Patológica

Macroscopía: Formación tumoral encapsulada que mide 7 x 6 x 6cm., al corte es de consistencia blanda, color pardo rojizo y de aspecto homogéneo.
Cuña de tejido hepático de 15 x 10 x 10mm. (Hamartoma Biliar benigno) Hallazgo intra operatorio, se descarta metástasis.
Microscopía: Los cortes muestran un tumor constituido por células de regular tamaño, de aspecto insular, dispuestas en nidos sólidos, cordones o cintas, que están separados por un estroma altamente vascularizado. No se observan anaplasia, mitosis ni atipía.
Diagnóstico: Tumor de Células Insulares de Páncreas, Gastrinoma. No se observa Malignidad.
Inmuno Histoquímica: Se utilizó el sistema Avidina – Biotina, empleando anticuerpos monoclonales; se interpretó de la siguiente manera Cromogranina Positiva, Gastrina Positiva. Se confirma el diagnóstico de Tumor de Células Insulares del Páncreas – Gastrinoma Benigno.

En este caso el diagnóstico se efectuó y confirmó, con Anatomía Patológica, debido a que en el cuadro clínico, no pensamos en el síndrome de Zollinger – Ellison, por ese motivo no se solicitó la gastrinemia, que hubiese ayudado al diagnóstico correcto. Se completaron estudios de hipófisis, paratiroides resultando normales y descartando Síndrome MEN I.
Se consultó con Oncólogo (Dr. E. Taddei), que luego de una profunda investigación, y por tener un informe de Gastrinoma benigno, solo indicó control de su evolución.

Discusión
La contribución de Zollinger y Ellison (7,24) a la endocrinología proviene en realidad, de una tradición de investigaciones sobre la fisiología gástrica de la escuela quirúrgica norteamericana. Su idea de que una hipersecreción ácida gástrica pueda estar provocada por un tumor de los islotes de Langerhans pancreáticos fue central en el estudio de la endocrinología gastrointestinal (25).
El síndrome que llamamos de Zollinger - Ellison se caracteriza por ulceraciones gástricas o yeyunales recurrentes con una hipersecreción (ácida) gástrica marcada que acompaña a tumores de células no B de los islotes pancreáticos. En 1955 ambos autores presentaron un informe sobre dos casos a la American Surgical Association, que despertó gran interés. Desde 1946 se habían publicado al menos seis casos de asociación de tumor pancreático con ulceraciones gástricas, pero hasta el informe de Zollinger y Ellison no se había formulado la hipótesis de que el tumor pancreático era responsable de la hipersecreción gástrica y las consecuentes úlceras (18,20).
La gran secreción de gastrina de las células tumorales ocasiona un hiperplasia de las células fúndicas parietales, un aumento de la secreción gástrica de ácido que se traduce en la aparición de úlceras severas que pueden incluso extenderse al intestino delgado (1,3 y 11). El contenido ácido intestinal induce la secreción de secretina, responsable de la diarrea inducida por el exceso de agua y bicarbonato excretados en un intento de reducir la acidez (12 y 17).
Con la llegada de los fármacos anti secretores de ácido (antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones) la mortalidad por úlceras secundarias al gastrinoma, se ha reducido drásticamente, depende de la malignidad del tumor, de la presencia y localización de las metástasis (2, 4 y 11). Los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos pueden no evidenciar progresión tumoral y vivir 25 años o más (21). Por el contrario, la expectativa de vida cuando hay metástasis hepáticas es mucho menor, con un porcentaje de supervivencia del 20-30% a los 5 años, mientras que en ausencia de estas la supervivencia llega al 90% (22). Es interesante destacar que la incidencia de metástasis hepáticas es tres veces mayor en los pacientes con gastrinoma esporádico y localizado en el páncreas, que en los pacientes con NEM-1 (15).
Los gastrinomas son algo más comunes en los hombres que en las mujeres y aparecen a cualquier edad aunque las manifestaciones iniciales son más frecuentes entre los 30 y 50 años (4 y 5).
En el 90-95% de los pacientes, los síntomas son similares a los de la úlcera péptica. Por regla general, existe un dolor abdominal que responde peor al tratamiento usual. Algunas veces los síntomas están relacionados con alguna de las complicaciones de la enfermedad ulcerosa (melena, hematemesis, vómitos, o perforación). Otros síntomas son reflujo gastroesofágico, diarrea, esteatorrea y pérdida de peso, todos los cuales son secundarios a la hipersecreción de ácido (8). Muy frecuentemente se observa mal absorción de vitamina B12. En los exámenes físicos se observa distensión abdominal. Nuestro paciente no refirió diarreas posiblemente porque desde hace varios años estaba tratado con antisecretores.
Los factores que pueden hacer sospechar la presencia de un gastrinoma son la presencia de úlceras refractarias a un tratamiento estándar, úlceras múltiples, úlceras gigantes y recurrentes, úlceras con diarrea inexplicable, úlcera de duodeno, sin presencia del Helicobacter Pylori o uso de antinflamatorios e historia familiar con úlceras frecuentes.
La hipersecreción gástrica de ácido es un efecto directo del exceso de gastrina generada por las células tumorales, en condiciones básales no estimulada puede llegar hasta los 150 mEq/hora. La medida de la cantidad de ácido puede en algunos casos, superponerse con individuos con úlcera de duodeno (8).
El método más sensible y específico para identificar a los pacientes con gastrinoma es la determinación de la gastrina sérica. En los pacientes sanos y en los con úlcera duodenal los niveles de gastrina sérica en ayunas son 50 a 60 ng/L con un límite superior de 100-105 ng/L. Los niveles promedio de los pacientes con gastrinoma son de 1000 ng/L o más (8 y 10). Sin embargo, la hipergastrinemia no es específica del gastrinoma. La anemia perniciosa, gastritis atrófica con aclorhidria muestran también unos niveles de gastrina superiores a lo normal (19). También se han informado de casos de gastrina aumentados en otros estados clínicos como artritis reumatoidea, vitiligo, diabetes mellitus con gastroparesia, síndrome del antro retenido y en la resección masiva del intestino delgado (21).
En los casos dudosos, varios Tez de provocación permiten identificar los pacientes con gastrinoma (Cit.10). La prueba de provocación con secretina, que consiste en inyectar secretina porcina pura a razón de 2 U/kg por vía intravenosa en un periodo de 30 segundos, y determinar la gastrina por radioinmuno ensayo 5 minutos antes, en el momento de la inyección y a intervalos de 5 minutos durante media hora, eleva los niveles de gastrina de forma sustancial (200 ng/L) en los sujetos con gastrinoma, con un grado de fiabilidad del 80-90%. Otra pruebas de provocación es la infusión de gluconato de calcio por vía intravenosa (5 mg/kg/horas durante 3 horas). Se determina la gastrina por radioinmuno ensayo 30 minutos antes de comenzar la infusión, al comenzar la misma y cada 30 minutos. En la mayoría de los pacientes con gastrinoma, la infusión de calcio aumenta de forma sustancial (400 ng/L). En la prueba de provocación por alimento, se administra al paciente una comida estándar (20g de grasa, 30g de proteínas y 25g de hidratos de carbono), se determinan los niveles de gastrina 15 minutos e inmediatamente antes de la comida y luego cada 15 minutos hasta llegar a los 90 minutos. La acidimetría y el estudio del PH durante 24 Hs. han sido superados por el dosaje de gastrina y las pruebas antes mencionadas.
El examen radiológico puede tener algún valor para sugerir el diagnóstico en los pacientes con gastrinoma. El examen con bario del tracto digestivo superior a menudo muestra pliegues prominentes y un estómago con gran cantidad de líquido. Los pliegues gástricos pueden tener un aspecto parecido a los observados en la enfermedad de Ménetrier y los del intestino suelen estar engrosados (11).
Una vez establecido el diagnóstico de gastrinoma, es importante localizar los tumores, lo que constituye un serio problema debido a la multiplicidad y pequeño tamaño de los mismos. Los estudios por imágenes son: A) Gammagrafía de receptores de somatostatina con octeotride,
B) Arteriografía selectiva, C) Tomografía computarizada y TC de perfusión, D) Ecografía endoscópica, E) Resonancia magnética
La gammagrafía de receptores de somatostatina (octreoscan) es muy útil para ayudar a identificar las lesiones primarias, siendo el método no invasivo más sensible para localizar tanto los tumores primarios como las metástasis hepáticas u óseas (11).
Para los gastrinomas extra pancreáticos de la pared duodenal, es útil la Ultrasonografía Endoscópica, raras veces, los gastrinomas puede observarse endoscópicamente.
Se ha informado que la arteriografía selectiva permite detectar hasta el 60% de los gastrinomas. Con TC se identifican un 30% de los casos y la combinación de ambas eleva la cifra hasta el 80%. Sin embargo, estas técnicas de imagen no permiten identificar tumores de menos de 1,5cm (21).
El caso que presentamos, se trataría de un Gastrinoma Esporádico debido a que no participaba de otras patologías, como Síndrome de MEN I (2,5 y 15).

Tratamientos
El tratamiento del gastrinoma es la resección del tumor. Aunque durante años se practicaron resecciones gástricas para evitar las complicaciones derivadas de la hipersecreción (14 y 20), hoy día están contraindicadas ya que los potentes agentes antisecretores como el lansoprazol, rabeprazol u omeprazol, reducen de forma óptima la secreción gástrica.
El éxito de la resección del gastrinoma depende de su ubicación, número, tamaño y de la existencia de metástasis. Se pueden realizar resecciones locales, y hasta duodenopancreatectomía para tratar lesiones múltiples y difusas en la región cefálica del páncreas, por tal motivo surge una correcta evaluación preoperatoria de la extensión de la lesión.
Las pacientes con metástasis hepáticas pueden tener una esperanza de vida de menos de un año. En estos enfermos, el índice de supervivencia a los cinco años es del 20-30% (3 y 22). Por el contrario, en los pacientes con gastrinomas aislados o con metástasis sólo a los ganglios linfáticos, el índice de supervivencia es del 90% en cinco años. La resección quirúrgica de gastrinomas localizados muestra una curación completa en el 20-25%, sin que se produzcan recurrencias (8).
El tratamiento farmacológico se enfoca hacia el control de los síntomas relacionados con la hipersecreción de ácido, la diarrea y evitar las complicaciones de las úlceras.
Antisecretores:
• Los inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol, omeprazol, rabeprazol) son los fármacos de elección para el control de la hipersecreción. En el 60% de los casos, las úlceras cicatrizan en dos semanas, y en 4 semanas en el 90-100%.
• Los antagonistas H2 son menos eficaces. Las dosis deben ser más altas que las utilizadas normalmente, y aún así el índice de fracaso alcanza un 50% y producen efectos colaterales.
Quimioterapia: la quimioterapia está indicada en los pacientes con metástasis o en aquellos en los que la resección quirúrgica no es posible, reduce el tamaño del tumor y mejora los síntomas secundarios a la metástasis. La combinación de estreptozocina, 5-fluoruracilo y doxorrubicina se ha empleado con un índice de respuesta de hasta el 65%. Se ha comunicado que el interferón estabiliza el tamaño del tumor en el 25% de los casos, pero no se ha demostrado una reducción del mismo ni aumento de la supervivencia (11 y 21)
Conclusiones
1) En todo tumor de Páncreas, ubicado en el “Triángulo del Gastrinoma”, con antecedentes de Síndromes Ulcerosos o Hemorragias Digestivas (altas), solicitar dosaje de Gastrinemia; esto puede “ayudar a confirmar” esta infrecuente patología.
2) En los enfermos que están permanentemente medicados con “inhibidores de la secreción gástrica”, no esperar que se presente el cuadro sintomático clásico, hiperclorhidria, diarreas y úlceras gastroduodenales – yeyunales, recurrentes.
3) En la exploración quirúrgica minuciosa del Páncreas, se debe pensar que una lesión sólida, encapsulada, que no infiltra a otros órganos o estructuras y que es de aspecto benigno, de acuerdo a la “experiencia” del cirujano, se deben correlacionar los antecedentes, para precisar un diagnóstico correcto, tratamiento efectivo y seguro de esta patología.
Bibliografía
1.- Apel RL, Asa SL. Endocrine tumors of the pancreas. Pathol Annu 1995; 30: 305-49.
2.- Bergman L, Boothroyd C, Palmer J, Grimmond S, et al. Identification of somatic mutations of the MEN 1 gene in sporadic endocrine tumours. Br J Cancer 2000; 83: 1003-8.
3.- Bieligk S, Jaffe BM. Islet cell tumors of the pancreas. Surg Clin North Am 1995; 75: 1025-40.
4.- Capella C, Heitz PU, Hofler H, et al. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas, and gut. Virchows Arch 1995; 425: 547-60.
5.- Debelenko LV, Zhuang Z, Emmert-Buck MR, et al. Allelic deletions on chromosome 11q13 in multiple endocrine neoplasia typ1-1 associated and sporadic gastrinomas and pancreatic endocrine tumors. Cancer Res 1997; 57: 2238-43.
6.- Deshpande V, Selig MK, Nielsen GP et al. Ductulo-insular pancreatic endocrine neoplasms. Clinicopathologic analysis of a unique subtype of pancreatic endocrine neoplasms. Am J Surg Pathol 2003; 27: 461-8.
7.- Ellison EC, Carey LC, Sparks J, et al. Early surgical treatment of gastrinoma. Am Med 1987; 82:17-24.
8.- Jensen RT. Pancreatic endocrine tumors: Recent advances. Ann Oncol 1999; 10 (Suppl 4): S170-6.
9.- Kimura N, Nakazato Y, Nagura H, et al. Expression of intermediate filaments in neuroendocrine tumors. Arch Pathol Lab Med 1990; 114: 506-
10.- La Rosa S, Sessa F, Capella C, et al. Prognostic criteria in nonfunctioning pancreatic endocrine tumours. Virchows Arch 1996; 429: 323-33.
11.- Lam KY, Lo CY. Pancreatic endocrine tumour: a 22 year clinico-pathological experience with morphological, immunohistochemical observation and a review of the literature. Eur J Surg Oncol 1997; 23: 36-42.
12.- Larsson LI. Endocrine pancreatic tumors. Hum Pathol 1978; 9: 401-16.
Lloid RV. Utility of Ki-67 as a prognostic marker in pancreatic endocrine neoplasms. Am J Clin Pathol 1998; 109: 245-7.
13.- Lo CY, van Heerden JA, Thompson GB, et al. Islet cell carcinoma of the pancreas. World J Surg 1996; 20: 878-84.
14.- Medvei, V. C. (1982) A history of endocrinology, Lancaster-Boston, MTP press. (Hay reedición ampliada de 1994).
15.- Perret GA, Mosnier JF, Buono JP, et al. Relationship between MIB-1 proliferation index and outcome in pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Clin Pathol 1998; 109: 286-93.
16.- Schindl M, Kaczirek K, Kaserer K, Niederle B Is the new classification of neuroendocrine pancreatic tumors of clinical help? World J Surg 2000; 24: 1312-8.
17.- Solcia E, Capella C, Kloppel G. Tumors of the Pancreas. Atlas of Tumor Pathology, Series 3, Fascicle 20. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1997. p. 1-105.
18.- Thompson JC, Beverly CR, Lewis MD, et al. The role of surgery in the Zollinger- Ellison syndrome. Ann Surg 1983; 197:594-607.
19.- Viale G, Doglioni C, Gambacorta M, et al. Progesterone receptor immunoreactivity in pancreatic endocrine tumors: an immunocytochemical study of 156 neuroendocrine tumors of the pancreas, gastrointestinal and respiratory tracts, and skin. Cancer 1992; 70: 2268-77.
20.- Wellbourn, R.B. (1990) The history of endocrine surgery, New York-Westport. London, Praeger.
21.- Wick MR, Graeme-Cook FM. Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms. A current summary of diagnostic, prognostic, and differential diagnostic information. Am J Clin Pathol 2001; 115 (Suppl 1): S28-45.
22.- Wick MR. Neuroendocrine neoplasia: current concepts. Am J Clin Pathol 2000; 113: 331-5.
23.- Zollinger RM. Treatment of gastrinoma. Mt Sinai J Med 1984; 51:401-403.
24.- Zollinger, R. M. (1991) L'histoire du syndrome de Zollinger-Ellison, Ann. Gastroentérol. hépatol., 27, 223-226.
25.- Zollinger, R. M.; Ellison, E.H. (1955) Primary peptic ulcerations of jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas, Ann. Surg., 142, 709-728.
Autores:
Dres Guillermo Canavosio*,
Carlos Benedetti**,
Pablo Petrone** ,
Federico M. Canavosio****
Ricardo Ferraris***
* Profesor Adjunto de Cirugía Universidad Nacional de Córdoba
** Docentes de Cirugía Universidad Nacional de Córdoba
*** Docente de Anatomía Patológica Universidad Nacional de Córdoba
**** Médico Internista
Vía: http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/285/1/Gastrinoma-Sindrome-de-Zollinger-Ellison-Caso-Clinico.html
Otros Blogs de la red: