N. Pemmaraju 1 ,MF Munsell 2 ,GN Hortobagyi 3 yGiordano SH 3 , *
+ Author Affiliations
- Departamentos de 1 Leucemia
- 2 Bioestadística
- 3 Oncología Médica de Mama de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, EE.UU.
- ↵ * Correspondencia a: Dr. SH Giordano, Departamento de Oncología Médica de Mama de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, 1115 Hermann Drive Pressler, Houston, TX 77030, EE.UU.. Tel: +1-713-792-2817 Fax: +1-713-794-4385, E-mail: sgiordan @ mdanderson.org
- Recibido el 09 de junio 2011.
- Revisión recibida 25 de agosto 2011.
- Aceptado 07 de septiembre 2011.
Resumen
Antecedentes: Aproximadamente 2.000 hombres estadounidenses son diagnosticados con cáncer de mama cada año. Los escasos datos disponibles son la toxicidad de los tratamientos de la evaluación de antihormonal en pacientes varones con cáncer de mama.
Pacientes y métodos: Se revisaron pacientes varones con cáncer de mama evaluados en nuestra institución (1999-2009). De 126 pacientes, 64 cumplieron con los criterios de inclusión: la etapa I a III, tratadas con tamoxifeno, por lo menos una visita de seguimiento después de comenzar el tamoxifeno. Un análisis descriptivo de los efectos tóxicos se llevó a cabo en estos 64 pacientes.
Resultados: La mediana de seguimiento desde el inicio de la terapia con tamoxifeno fue de 3,9 años (rango 0.3-19.4 años). La mediana de edad al diagnóstico fue de 61 años (rango 30-79 años). Desglose por etapa: 29,7% (n = 19) en etapa I, 54,7% (n = 35) en estadio II, y el 15,6% (n = 10) en estadio III. Treinta y cuatro (53%) pacientes experimentaron uno o más toxicidad cuando estaban tomando tamoxifeno. Efectos tóxicos más comunes son aumento de peso (14 pacientes, 22%) y disfunción sexual (14 pacientes, 22%). Trece (20,3%) pacientes abandonaron el tamoxifeno debido a la toxicidad: un ocular, calambres en las piernas de uno, dos, dos déficits neurocognitivos dolor de huesos, tres disfunción sexual, y cuatro episodios tromboembólicos.
Conclusiones: En nuestro conocimiento, este es el mayor estudio que examina el tamoxifeno efectos tóxicos relacionados entre pacientes varones con cáncer de mama. Entre los pacientes del sexo masculino, hay una alta tasa de interrupción del tamoxifeno. Los estudios prospectivos de agentes antihormonal en el cáncer de mama en el hombre están garantizados.
Palabras clave
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introducción
Cáncer de mama masculino es una enfermedad maligna, lo que representa <1% de todos los diagnósticos de cáncer de mama en todo el mundo [ 1 ]. En los Estados Unidos, se estima que ~ 1970 nuevos casos de cáncer de mama masculino fueron diagnosticados en 2010 y 390 muertes [ 2 ]. La edad media de aparición de cáncer de mama masculino en un reciente estudio a gran escala de los Veteranos de Asuntos fue de 67, que es de ~ 5 a 10 años más que las mujeres con cáncer de mama [ 3 ]. (La edad media al diagnóstico de cáncer de mama es de 64 años para las mujeres.) A pesar de una enfermedad poco frecuente, la incidencia de cáncer de mama masculino parece ir en aumento [ 4 ].
Estudios previos han demostrado que el cáncer de mama en los hombres es más a menudo y receptores hormonales positivos que en las pacientes con cáncer de mama, lo que sugiere que la mayoría de los pacientes con cáncer de mama masculino será sensible a las terapias antihormonal como el tamoxifeno [ 5 ]. Sin embargo, debido a la rareza de esta enfermedad, los grandes ensayos prospectivos aleatorizados han sido difíciles de realizar, y por lo tanto las estrategias de tratamiento óptimas todavía no ha sido definido [ 5 ]. Además, pocos estudios han evaluado los efectos secundarios de los fármacos hormonales o las tasas de interrupción del tratamiento en pacientes varones con cáncer de mama.
Uno de los más grandes estudios retrospectivos en concreto el examen de tamoxifeno relacionados con los efectos secundarios entre los pacientes varones con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno en el tratamiento adyuvante mostró una tasa de abandono del 20,8% en 24 pacientes [ 6 ]. Otro estudio de pacientes varones con cáncer de mama tratadas con terapia antihormonal (tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa), tratados en cualquiera de los ajustes de adyuvantes o metastásico, demostraron una tasa de abandono del 23,7% en 59 pacientes de sexo masculino [ 7 ]. En comparación, en la literatura, parece que la tasa de interrupción correspondiente relacionada con el tratamiento del cáncer de mama tamoxifeno y antihormonal entre las pacientes de cáncer de mama muestra una amplia gama de 30% a 50% [ 8 ]. En un estudio de mujeres con cáncer de mama que reciben tratamiento adyuvante en el establecimiento, después de 1 año de comenzar el tratamiento, la tasa acumulativa de tamoxifeno falta de persistencia fue del 22,1%, y al final del seguimiento de 3,5 años, la tasa acumulativa de falta de persistencia se había incrementado a 35,2% [ 9 ].
Toma de decisiones clínicas en pacientes varones con cáncer de mama ha sido históricamente sobre la base de la extrapolación de estudios de las mujeres con cáncer de mama en la ausencia de pruebas directas. Poco se sabe con respecto a la selección de regímenes de tratamiento en esta población única, o los consiguientes efectos secundarios de estos tratamientos. En este estudio, que tuvo como objetivo caracterizar, en una gran población de pacientes varones con cáncer de mama, los efectos específicos de la terapia más comúnmente utilizada antihormonal, el tamoxifeno, y para conocer las razones de la interrupción del tamoxifeno, el tratamiento basado en el fin de comprender mejor este población específica de la experiencia con el tamoxifeno.
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métodos
Después de obtener la aprobación de nuestra Junta de Revisión Institucional, se realizó una revisión retrospectiva de todos los pacientes con cáncer de mama masculino evaluados en nuestra institución desde 1999 hasta 2009. Los pacientes fueron identificados a través de una lista del registro de tumores. Se revisaron los registros médicos electrónicos a través de nuestra institución. Todas las muestras de patología, incluyendo las diapositivas y revisado en una institución exterior, fueron examinadas por un patólogo de mama del MD Anderson. Un total de 126 pacientes varones con cáncer de mama fueron evaluadas durante este período de tiempo. Los pacientes fueron considerados elegibles para su inclusión en este análisis si cumplían con cada uno de los siguientes criterios: sexo masculino, edad ≥ 18 años, el diagnóstico de cáncer de mama de cualquier tipo histológico, los estadios I-III al momento del diagnóstico, tratamiento con tamoxifeno, y al menos un documentado visita de seguimiento después del inicio del tamoxifeno con la historia y la física en nuestra institución. Sesenta y cuatro pacientes cumplían los criterios de inclusión para este estudio. Se utilizó estadística descriptiva de las características del paciente, los efectos secundarios, y la interrupción del tamoxifeno. Una curva de Kaplan-Meier se utilizó para estimar el momento de la interrupción del tamoxifeno. En nuestra institución, la definición de ser humano del receptor de factor de crecimiento epidérmico 2 (HER-2) se definió como la positividad de HER-2 positivo de la inmunohistoquímica 3 + o FISH positivo, o una relación de FISH de> 2.2.
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resultados
Un total de 126 pacientes varones con cáncer de mama fueron evaluadas en el MD Anderson, de 1999 a 2009, con 64 de estos pacientes que cumplían los criterios de inclusión para este análisis.
La mediana de tiempo de seguimiento en nuestra institución fue de 4,2 años (rango 0.3-10.9 años). La mediana de seguimiento desde el inicio de tratamiento con tamoxifeno fue de 3,9 años (rango 0.3-19.4 años). La edad media al diagnóstico fue de 61 años (rango 30-79 años). Desglose por etapas del cáncer de mama incluyen el 29,7% (n = 19) en estadio I, el 54,7% (n = 35) en estadio II, y el 15,6% (n = 10) en estadio III. La mediana de tamaño inicial del tumor fue de 2,0 cm (rango de 0.5-6.5 cm). El examen de estado de receptores hormonales reveló un 97% (n = 62) de los pacientes había receptores hormonales positivos los tumores (un paciente con estado del tumor se desconoce debido a la insuficiente material para el análisis) y siete tumores (11%) fueron positivos HER-2/neu . Tres pacientes tenían antecedentes de radiación terapéutica previa, y 11 pacientes (17%) tenían diagnóstico de cáncer previo o concomitante, incluyendo 6 pacientes con antecedentes de cáncer de próstata y 2 pacientes con antecedentes de carcinoma de células renales.
En cuanto a las mutaciones BRCA, dos pacientes de la cohorte se identificaron definitivamente con mutaciones del gen BRCA2. No hubo pacientes identificados en la cohorte con síndrome de Klinefelter. Dieciséis (25%) pacientes desarrollaron enfermedad metastásica o recidiva durante el periodo de tiempo de estudio.
Treinta y cuatro de los 64 (53%) pacientes experimentaron al menos uno o más efectos secundarios cuando estaban tomando tamoxifeno. Hubo un total de 62 documentados los efectos secundarios observados durante el período de estudio (más de un efecto secundario en algunos pacientes). Todos los efectos secundarios fueron auto-reportados por los pacientes durante las visitas clínicas de seguimiento y documentado en los registros de la clínica. La toxicidad más frecuente fue el aumento de peso (14 de 64 pacientes, 22%) y la disfunción sexual / pérdida de la libido (14 pacientes, 22%), seguido de los sofocos (8 pacientes, el 13%), los déficits neurocognitivos (6 pacientes, 9%), los eventos tromboembólicos (6 pacientes, 9%), eventos oculares (3%), alteraciones del humor (2%), depresión (2%), gastrointestinal (GI) de perturbación (2%), dolor óseo (2%) , calambres en las piernas (2%) e insomnio (1%). Por favor, consulte la Tabla 1 para el tamoxifeno relacionados con los efectos tóxicos.
Ver esta tabla:
Tabla 1.
El tamoxifeno efectos tóxicos relacionados con
De los seis efectos neurocognitivos tóxicos documentados, dos de ellas dio lugar a la interrupción del tratamiento (ambos fueron secundarios a trastornos de la memoria) y los otros cuatro eventos no conducen a la interrupción del tratamiento fueron dos los pacientes con deterioro de la memoria, una con disminución de la concentración, y otro con deficiencia del pensamiento . De los tres efectos oculares tóxicos documentados, uno de ellos dio lugar a la interrupción del tratamiento (desarrollo de la rápida disminución de la agudeza visual) y dos de los eventos no dio lugar a la interrupción del tratamiento (un paciente con el desarrollo de cataratas y un paciente con el desarrollo de la fatiga visual / borrosidad de la visión).
Es importante destacar que 13 de los 64 (20%) pacientes abandonaron el tamoxifeno debido a la toxicidad: una para los efectos secundarios oculares, dos de los déficits neurocognitivos, cuatro de eventos tromboembólicos, dos para el dolor óseo, tres por la pérdida de la libido, y otra para la pierna calambres. Cuatro de cada 13 decisiones de abandono (31%) eran dirigido por el doctor (4 eventos tromboembólicos directamente sentía estar relacionado con el tamoxifeno) y 9 de 13 decisiones de abandono (69%) eran pacientes, orientada sobre la base de las preferencias intolerable perfil de efectos secundarios. Por favor, consulte la Tabla 2 , por razones de la interrupción del tratamiento con tamoxifeno relacionados. La Figura 1 muestra el tiempo de interrupción al tratamiento con tamoxifeno desde el inicio de la terapia con tamoxifeno. El tiempo medio de interrupción fue de 49 meses (q 1 = 31 meses, Q 3 = 60 meses).
Ver esta tabla:
Tabla 2.
Las razones de la interrupción relacionada con el tamoxifeno
Ver una versión más grande:
Figura 1.
Tiempo de interrupción al tratamiento con tamoxifeno.
En total, nueve pacientes murieron. Un paciente falleció 2 días después de suspender el tamoxifeno, y un paciente falleció 164 días después de dejar el tamoxifeno. El resto de pacientes murieron por lo menos 379 días después de suspender el tamoxifeno. De los nueve pacientes fallecidos, la mediana del tiempo de detener el tamoxifeno a la muerte fue de 795 días (rango 2-5613 días). Ocho de las nueve muertes fueron relacionadas con el cáncer de mama.
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discusión
Hay pocos datos en la literatura publicada sobre el tamoxifeno relacionados con los efectos secundarios en pacientes varones con cáncer de mama. Debido a una mala adherencia al tamoxifeno se ha asociado con peores resultados, como el caso del tiempo libre, en estudios anteriores [ 10 ], que tuvo como objetivo delinear las razones por las cuales los pacientes se discontinuó el tratamiento con el fin de comprender mejor la interrupción tamoxifeno. Antes de que el presente estudio, el mayor estudio que examina esta cuestión fue publicado por Anelli et al. [ 6 ]. En el estudio Anelli, un análisis retrospectivo se llevó a cabo en 24 pacientes varones con cáncer de mama en el Centro Memorial Sloan Kettering Cancer 1990/93 tratadas con tamoxifeno en el tratamiento adyuvante. Estos autores informaron que 15 de los 24 pacientes (62,5%) experimentaron al menos un tamoxifeno relacionada con los efectos secundarios, con el más común efecto secundario de la pérdida de la libido, que se produjo en 7 (29,2%) de los pacientes. Esto fue seguido en la disminución de la incidencia por el aumento de peso (seis pacientes, 25%), sofocos (cinco pacientes, el 20,8%), alteraciones del estado de ánimo (cinco pacientes, el 20,8%), depresión (cuatro pacientes, el 16,6%), insomnio (tres pacientes , el 12,5%) y trombosis venosa profunda (un paciente, el 4,2%). Este estudio demostró una tasa de abandono del 20,8% entre los pacientes varones con cáncer de mama asociados con el tamoxifeno, efectos secundarios relacionados con [ 6 ].
Nuestro estudio, que examinó aproximadamente tres veces el número de pacientes del estudio Anelli, confirma la tasa previamente publicado, con 13 de los 64 hombres el cáncer de mama (20,3%) pacientes que abandonan el tamoxifeno en el marco de tamoxifeno relacionados con los efectos secundarios. La toxicidad más frecuente en nuestro estudio fue el aumento de peso (14 de 64 pacientes, 22%) y la disfunción sexual / pérdida de la libido (14 pacientes, 22%). Esto fue seguido por los sofocos (ocho pacientes, 13%), los déficits neurocognitivos (seis pacientes, 9%), eventos tromboembólicos (seis pacientes, 9%), eventos oculares (tres pacientes, 5%), alteraciones del humor (dos pacientes, 3%), depresión (dos pacientes, 3%), trastornos gastrointestinales (dos pacientes, 3%), calambres en las piernas (dos pacientes, un 3%) e insomnio (un paciente, el 2%).
Los mecanismos exactos de acción que lleva a esta alta tasa de abandono entre los pacientes varones con cáncer de mama entre los tratamientos anti-hormonales como el tamoxifeno se conocen por completo. En lo que respecta a la disfunción sexual entre los pacientes de sexo masculino, un estudio reciente la hipótesis de que la disfunción sexual masculina con el tamoxifeno (que van desde la impotencia a la pérdida de la libido) puede ser en parte debido a la disminución de los niveles de testosterona, con esta y otras hipótesis que requieren pruebas y la validación en ensayos prospectivos [ 7 ]. Elevado riesgo de eventos tromboembólicos, especialmente tromboembolismo venoso, efectivamente, se han observado con otros tratamientos en el cáncer de antihormonal masculino. Un ejemplo de este fenómeno es en la literatura cáncer de próstata con otro selectivo del receptor de estrógeno toremifeno modulador. En un gran estudio de Fase III de la próstata los pacientes con cáncer que reciben terapia antiandrogénica, toremifeno demostró un aumento en la tasa de tromboembolismo venoso en comparación con el grupo placebo (17 frente a 7 pacientes). Según los autores del estudio, el riesgo relativo de tromboembolismo venoso en pacientes que reciben toremifeno fue de 2,4, que fue similar a la tasa relativa de la enfermedad tromboembólica venosa en las mujeres posmenopáusicas que tomaban raloxifeno (~ 3,0) [ 11 ].
Hasta donde sabemos, este es el estudio más grande retrospectiva examinando específicamente el tamoxifeno relacionados con los efectos secundarios entre los pacientes varones con cáncer de mama. Entre los pacientes varones con cáncer de mama, hay una alta tasa de interrupción del tamoxifeno por varias razones. Debido a que casi todos los pacientes varones con cáncer de mama tienen tumores con receptores hormonales positivos, la mayoría de estos pacientes recibirán tratamiento antihormonal en algún momento de su curso de tratamiento. Disponer de información precisa sobre los efectos secundarios es fundamental cuando se habla de los riesgos y beneficios de una terapia en particular. Otros estudios prospectivos para el desarrollo de una mejor comprensión de los agentes antihormonal en el cáncer de mama en el hombre están garantizados.
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financiamiento
Este trabajo fue apoyado en parte por el Centro de Cáncer de Apoyo Grant (Instituto Nacional del Cáncer Grant P30 CA016672).
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revelación
Los autores declaran no tener conflictos de interés.
Referencias
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